後天性血友病Aの診断と治療実践ガイド

後天性血友病Aの基礎知識と核心ガイド

後天性血友病Aとは何か

後天性血友病Aは、血液凝固第VIII因子に対する自己抗体、すなわちインヒビターが後天的に出現することで、第VIII因子活性が低下し、重篤な出血を来す疾患である。先天性血友病Aとは異なり、幼少期からの出血歴や家族歴を持たない人にも発症し、比較的高齢の患者で多くみられる。妊娠・分娩後、自己免疫疾患、悪性腫瘍、薬剤使用などを背景として発症することがある一方、明確な基礎疾患を特定できない特発性症例も少なくない。
医療現場では、後天性血友病Aを「突然の皮下出血を伴う高齢患者の疾患」と狭く捉えないことが重要である。広範な皮下血腫、筋肉内出血、粘膜出血、消化管出血、後腹膜出血、術後出血、採血や注射部位からの出血遷延など、多様な形で発見される。関節内出血が典型的である先天性血友病とは異なり、後天性血友病Aでは皮下・筋肉内・粘膜・軟部組織の出血が目立ちやすい。重症出血は生命予後に直結するため、診断確定まで何日も待つのではなく、臨床的に疑った時点で専門家へ相談し、止血対応を並行する発想が必要となる。
本症の病態の中心は、自己抗体による第VIII因子機能の阻害である。第VIII因子は凝固カスケードの内因系において重要な補因子であり、その活性低下は活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）の延長として現れる。一般的な止血スクリーニングでは、血小板数、プロトロンビン時間（PT）、フィブリノゲンが保たれている一方で、APTTのみが延長する所見が典型である。ただし、APTT延長にはループスアンチコアグラント、ヘパリン混入、抗凝固薬、先天性凝固因子欠乏症など複数の原因があるため、検査値だけで短絡的に診断してはならない。
後天性血友病Aはまれな疾患であるが、見逃しによる影響は大きい。高齢者の紫斑や貧血を、抗血小板薬・抗凝固薬の使用、加齢性紫斑、転倒外傷などとして説明してしまうと、適切な止血治療が遅れることがある。特に、抗凝固療法中であっても、出血の程度とAPTT延長の機序が薬剤だけで説明できるかを再評価しなければならない。突然の出血傾向とAPTT単独延長が同時に認められた場合には、後天性血友病Aを鑑別に置くことが診療の出発点となる。
日本血栓止血学会：診療ガイドライン

疑うべき臨床像と診断の進め方

後天性血友病Aの診断では、出血症状、凝固スクリーニング、因子活性、インヒビター検査を順序立てて統合する。初診時には出血部位、出血の拡大速度、疼痛、腫脹、神経圧迫症状、循環動態、ヘモグロビン低下の有無を評価する。後腹膜出血や腸腰筋出血では、表在性の紫斑が乏しくても、腰背部痛、鼠径部痛、股関節伸展困難、大腿神経障害、原因不明の貧血として現れる場合がある。頭蓋内、頸部、胸腹部、消化管などの重要臓器出血が疑われる際は、緊急画像評価を含む迅速な対応が求められる。
検査では、まず血算、PT、APTT、フィブリノゲン、DダイマーまたはFDP、肝腎機能、血液型・交差適合試験を確認する。PTが正常でAPTTのみ延長している場合、第VIII因子、第IX因子、第XI因子、第XII因子などの欠乏やインヒビターを想定する。後天性血友病Aでは、第VIII因子活性（FVIII:C）の低下と第VIII因子インヒビターの検出が診断の中心となる。インヒビターは、一般にNijmegen変法Bethesda法によって定量される。
APTTクロスミキシング試験は、凝固因子欠乏とインヒビターの鑑別に有用である。患者血漿と正常血漿を混合した直後および一定時間温置後にAPTTを測定し、補正のパターンを確認する。第VIII因子インヒビターは時間依存性を示すことがあり、直後にはある程度補正されても、温置後に再延長することがある。ただし、混合試験のみで診断を完結させるものではなく、FVIII:C、インヒビター力価、ループスアンチコアグラントの評価、臨床症状を併せて判断する必要がある。

ループスアンチコアグラントはAPTT延長を来す代表的な鑑別であるが、一般には出血より血栓傾向との関連が問題となる。もっとも、ループスアンチコアグラントと第VIII因子インヒビターが共存する例や、複数の検査干渉が重なる例もあり得る。したがって、APTT延長を「ループスアンチコアグラント陽性だから」とだけ説明して、臨床的な出血を軽視してはならない。検査室、血液内科、救急部門、処置担当診療科が情報を共有し、検体採取状況や抗凝固薬投与歴も含めて総合的に判断する。

急性出血時の止血治療と安全管理

活動性出血がある後天性血友病Aでは、インヒビター力価やFVIII:Cの結果を待って治療開始を遅らせないことが重要である。特に、頭蓋内、頸部、咽頭、後腹膜、消化管などの重要臓器出血、進行する貧血を伴う大きな軟部組織出血、コンパートメント症候群や神経障害の危険がある出血では、迅速な止血治療を要する。国際的な推奨では、出血患者に対して遺伝子組換え活性型第VII因子製剤、活性化プロトロンビン複合体製剤、遺伝子組換えブタ第VIII因子製剤などの使用が選択肢として示されている。
わが国で利用できる製剤・適応・供給状況は変化し得るため、実際の投与は添付文書、保険診療上の取扱い、院内採用、緊急入手性を確認したうえで、経験を有する血液内科医または止血専門家と協議して決定する。止血効果の判定は、APTTやFVIII:Cだけに依存しない。バイパス止血療法では、一般的な凝固検査が治療効果を十分に反映しないこともあるため、疼痛、腫脹、皮下血腫の範囲、神経学的所見、バイタルサイン、ヘモグロビン推移、画像所見など、臨床的な反応を中心に評価する。

• 出血部位、疼痛、腫脹、皮膚色調、可動域、神経血管所見を反復評価する
• ヘモグロビン、血小板、PT、APTT、フィブリノゲン、腎機能などを臨床経過に応じて追跡する
• 頭蓋内、頸部、後腹膜、消化管、筋区画内の出血は画像検査と専門科連携を早期に行う
• 不要な筋肉内注射、侵襲的手技、動脈穿刺を避け、必要な処置は止血計画を立てて実施する
• バイパス製剤などの投与時には、止血不全だけでなく血栓塞栓症の徴候にも注意する

外科的処置、内視鏡、中心静脈カテーテル留置、抜歯、リハビリテーション介入などを計画する際には、処置の緊急性と出血リスクを再評価する。軽微に見える侵襲でも、インヒビター保有下では止血困難に至る可能性がある。反対に、生命を脅かす感染巣のドレナージや緊急手術など、処置を回避できない場面もある。その場合は、止血専門家、麻酔科、外科系診療科、輸血部、薬剤部を含めた多職種協働で、製剤確保、投与タイミング、術後観察、輸血計画をあらかじめ組み立てることが必要である。
赤血球輸血は、循環動態、出血速度、ヘモグロビン値、心肺疾患の有無などを総合して判断する。輸血は貧血への支持療法であり、原因である凝固異常を是正する治療ではない。血腫の増大やヘモグロビン低下が続く場合は、輸血量の追加だけで対処せず、止血治療の開始時期・薬剤選択・投与間隔・出血源評価を再検討する。出血の制御とともに、転倒予防、安静度、疼痛管理、褥瘡予防、廃用防止といった全身管理も患者の予後に影響する。
International recommendations on the diagnosis and treatment of acquired hemophilia A

インヒビター根絶を目的とした免疫抑制療法

急性出血の制御と並行して、後天性血友病Aでは第VIII因子インヒビターを抑制・根絶するための免疫抑制療法を検討する。止血治療が目の前の出血を制御する目的であるのに対し、免疫抑制療法は自己抗体産生を抑え、長期的な出血リスクを低減する根治的アプローチに近い位置付けである。診断後は、出血の有無だけでなく、FVIII:C、インヒビター力価、年齢、全身状態、感染リスク、併存疾患、基礎疾患の可能性を評価しながら、早期の導入可否を判断する。
治療レジメンには、副腎皮質ステロイドを基盤として、シクロホスファミドやリツキシマブなどを組み合わせる選択肢がある。どの治療を初回から選ぶかは、因子活性やインヒビター力価、患者の脆弱性、感染症・悪性腫瘍・肝腎機能障害の有無、既往治療などに左右される。高齢患者では、免疫抑制による感染症、糖代謝悪化、精神神経症状、筋力低下、骨粗鬆症、骨髄抑制、出血以外の合併症も無視できない。そのため、単に「インヒビターを早く消す」ことだけを目標にするのではなく、治療関連有害事象を含めた利益・不利益の均衡を常に見直す必要がある。
近年は止血治療や出血予防の選択肢が広がっており、エミシズマブや遺伝子組換えブタ第VIII因子製剤など、新しい治療の臨床的位置付けも議論されている。ただし、後天性血友病Aにおける適用、投与設計、検査干渉、他剤との併用、安全性評価は、先天性血友病Aの場合と同一ではない。特にエミシズマブ投与中はAPTTが短縮し得るため、APTTや一段法FVIII測定を通常どおり治療評価に使えない場合がある。検査の解釈を誤ると、止血状態や残存インヒビターを過大評価する危険があるため、投与薬剤と検査法を検査部門へ明確に伝達しなければならない。
免疫抑制療法中には、発熱、呼吸器症状、意識変容、下痢、皮膚症状、好中球減少、肝機能異常などを丁寧に監視する。感染症は高齢患者の予後を大きく左右するため、症状の乏しい感染、誤嚥性肺炎、尿路感染、カテーテル関連感染、帯状疱疹などへの注意も必要となる。必要に応じて感染症専門医、呼吸器内科、腎臓内科、糖尿病内科、緩和ケアチームなどと連携し、患者の生活機能と治療目標を踏まえた支持療法を行う。
基礎疾患の検索も診療の一部である。自己免疫疾患、悪性腫瘍、妊娠関連、薬剤関連などの可能性を、年齢・性別・症状・既往歴に応じて評価する。ただし、過剰な検査による侵襲が出血リスクを高める場面もあるため、検査は一律ではなく個別に必要性を判断する。悪性腫瘍が判明した場合でも、出血制御とインヒビター治療を優先すべき時期があり、腫瘍治療の開始時期は止血専門家と原疾患の担当科が慎重に協議する。

経過観察、多職種連携、患者説明の実際

後天性血友病Aでは、止血が得られた後も再出血、インヒビター遷延、免疫抑制関連有害事象、基礎疾患の進行を見据えた経過観察が必要である。第VIII因子活性とインヒビター力価を定期的に確認し、臨床症状とともに寛解判定を行う。検査値が改善していても、転倒、処置、感染、併用薬の変更などが出血リスクを変えることがあるため、患者本人だけでなく家族、介護者、地域連携先にも注意点を共有することが望ましい。
患者説明では、「血友病」という名称から先天性疾患や遺伝性疾患を連想し、不安を抱く人もいる。後天性血友病Aは、第VIII因子に対する自己抗体が原因となる疾患であり、通常は家族へ遺伝する疾患として扱われないこと、出血を抑える治療と抗体を減らす治療を並行して進めることを、平易な言葉で説明する。あざや皮下血腫だけでなく、急な頭痛、息苦しさ、胸痛、腹痛、腰背部痛、血尿、黒色便、吐血、急激な腫脹、しびれ、動かしにくさなどがある場合は、速やかに医療機関へ連絡・受診するよう具体的に伝える。
退院時には、病名、検査上の特徴、担当医療機関、緊急時連絡先、使用中の免疫抑制薬、避けるべき薬剤や処置、抗凝固薬・抗血小板薬の再開判断を記録した情報を携帯できる形にすることが有用である。抗血栓薬を以前から服用していた患者では、血栓予防と再出血予防の両立が課題となる。自己判断で再開・中止させるのではなく、脳神経内科、循環器内科、整形外科などの処方元と血液内科が、原疾患の血栓リスク、出血の制御状況、FVIII:C、インヒビターの残存、転倒リスクを踏まえて個別に検討する。
看護師は、皮膚所見や疼痛の変化、採血部位からの出血、ADL低下、服薬状況、感染兆候を継続的に捉える役割を担う。薬剤師は、免疫抑制薬、抗菌薬、抗真菌薬、抗てんかん薬、抗凝固薬などの相互作用や副作用を確認し、処方変更時のリスクをチームへ共有する。理学療法士・作業療法士は、出血部位と止血状況を踏まえて安全な離床・可動域訓練・転倒予防を計画する。栄養士、医療ソーシャルワーカー、在宅支援者も含めて、治療継続と生活の再構築を支えることが重要である。
後天性血友病Aの診療で最も重要なのは、まれな疾患であることを理由に診断を後回しにしないことである。突然の出血傾向、APTT単独延長、FVIII:C低下、インヒビター陽性という一連の所見を迅速に結び付け、重症出血には専門家と連携して直ちに止血治療を開始する。さらに、免疫抑制療法によるインヒビター根絶、感染症と血栓症の監視、退院後を含む多職種支援を組み合わせることが、患者の安全性と生活の質を守る診療につながる。
後天性血友病A診療ガイドライン2017年改訂版

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